В тази публикация в блога ще разгледаме защо раковите клетки предпочитат наличието на кислород и ще обсъдим съвременните интерпретации на науките за живота за това дали ефектът на Варбург е причина за канцерогенеза или следствие от генетични мутации.
Известно е, че метаболитните процеси на раковите клетки се различават от тези на нормалните клетки. Според „ефекта на Барбург“ на Ото Барбург, раковите клетки са склонни да използват гликолизата като основен механизъм за получаване на енергия и инхибират окислителното фосфорилиране, другият основен метод за производство на енергия. Клетките произвеждат АТФ, като разграждат големи молекули от хранителни вещества на по-малки молекули, процес, наречен катаболизъм. Освен това, клетките използват енергията на високоенергийни молекули като АТФ, за да синтезират макромолекули като протеини и нуклеинови киселини от малки молекули за клетъчен растеж и делене, процес, наречен анаболизъм.
За да произведат АТФ чрез катаболизъм, клетките транспортират хранителни вещества в клетката, а глюкозата, типично хранително вещество, се транспортира в клетката и се разгражда на по-малки молекули чрез гликолиза и окислително фосфорилиране. Теоретично, ако цялата енергия в една молекула глюкоза се преобразува в АТФ, се произвеждат 36 или 38 АТФ. Два от тези АТФ се произвеждат чрез гликолиза в цитоплазмата, а останалите се произвеждат чрез окислително фосфорилиране, главно в митохондриите.
Гликолизата и окислителното фосфорилиране се различават не само по мястото, където се извършват, но и по условията, които изискват. Гликолизата не изисква кислород, докато окислителното фосфорилиране изисква. Следователно, ако в клетката липсва кислород, окислителното фосфорилиране не може да се осъществи и може да се осъществи само гликолиза, което води до млечнокисела ферментация, при която пируватът, крайният продукт на гликолизата, се превръща в млечна киселина. Това е същият принцип, който кара млечната киселина, произвеждана от мускулните клетки, да се натрупва в мускулите при извършване на интензивни упражнения спрямо кардиореспираторния капацитет. Процесът на млечнокисела ферментация е от съществено значение за възпроизвеждането на коензима NAD⁺, който е необходим за гликолизата, защото от NAD⁺ се произвежда друг продукт на гликолизата, NADH.
Когато гликолизата разгради една глюкоза на два пирувата, се произвеждат два NADH и около три ATP могат да бъдат произведени на молекула NADH чрез окислително фосфорилиране. Въпреки това, в клетките, ферментиращи млечна киселина, има загуба на NADH обратно към по-малко енергийното състояние NAD⁺.
Ефектът на Варбург се отнася до „аеробна гликолиза“ – метаболитен процес, специфичен за раковите клетки, който благоприятства гликолизата пред оксидативното фосфорилиране, дори в богата на кислород среда. Тъй като раковите клетки се трансформират в злокачествени ракови клетки, които се делят по-бързо, тяхната зависимост от оксидативното фосфорилиране намалява и зависимостта им от гликолиза се увеличава. Обратно, когато оксидативното фосфорилиране се активира, например чрез лекарствено лечение, зависимостта от гликолиза намалява и зависимостта от оксидативно фосфорилиране се увеличава. Раковите клетки, които извършват аеробна гликолиза, разчитат на неефективна гликолиза, която произвежда само два АТФ на молекула глюкоза, за по-голямата част от производството на енергия, така че те транспортират повече глюкоза в клетката от нормалните клетки и производството на млечна киселина се увеличава значително.
Предложени са три обяснения за причината за ефекта на Варбург. Първото обяснение е, че поради бързия растеж на раковите клетки, те се опитват да използват междинните продукти на анаболизма, за да синтезират макромолекулите, необходими за клетъчния растеж чрез гликолиза, което води до по-голям фокус върху гликолизата. Второто обяснение е, че тъй като раковите клетки се делят и увеличават обема на раковата тъкан, снабдяването с кислород на организма не може да достигне достатъчно дълбоко в тъканта и раковите клетки са еволюирали, за да се адаптират към бедната на кислород среда. Трето обяснение е, че раковите клетки се опитват да предотвратят собствената си смърт, като инхибират функцията на митохондриите, предотвратявайки изпълнението на програмата за клетъчно самоубийство, която може да бъде задействана от митохондриите.
Барбург интерпретира тези специфични за раковите клетки промени в метаболитните процеси като причина за канцерогенезата. Последните изследвания обаче показват, че канцерогенезата се причинява предимно от активирането на онкогени и мутации в гените, потискащи рака, и че ефектът на Барбург се разбира като следствие от тези генетични промени, а не като пряка причина за рака.
